چرا داروهای لاغری روی برخی افراد اثر ندارند؟ محققان پاسخ میدهند
زومیت: بر اساس یک مطالعه جدید، داروهای رایج دیابت و کاهش وزن مانند Ozempic و Vigovi ممکن است برای حدود ۱۰ درصد از افراد موثر نباشند. علت اصلی مجموعه ای از جهش های ژنتیکی است که منجر به پدیده ای به نام “مقاومت GLP-1” می شود. وضعیتی که در آن بدن بیمار مقادیر بیشتری از این هورمون را تولید می کند، اما به درستی به آن پاسخ نمی دهد.
امروزه بیش از یک چهارم افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ از داروهای “آگونیست گیرنده GLP-1” استفاده می کنند. با این حال، مطالعه جدید محققان دانشگاه استنفورد نشان می دهد که تفاوت های ژنتیکی می تواند اثربخشی این داروها را در برخی بیماران تا حد زیادی کاهش دهد. اگرچه اکنون این داروها در دوزهای بالاتر برای درمان چاقی تجویز می شوند، اما هنوز مشخص نیست که این جهش های ژنتیکی تا چه حد بر روند کاهش وزن تأثیر می گذارد.
چرا داروهای رایج دیابت و کاهش وزن برای همه موثر نیستند؟
محققان میگویند: «ما در برخی آزمایشها دریافتیم که افراد مبتلا به این جهشهای ژنتیکی نتوانستند به طور موثر سطح گلوکز خون خود را پس از شش ماه درمان کاهش دهند.» به گفته محققان، اگر پزشکان از قبل بدانند کدام بیماران به این داروها پاسخ نمی دهند، می توانند داروی جایگزین را با سرعت بیشتری تجویز کنند.
تحقیقات فعلی به طور خاص بر دو جهش ژنتیکی متمرکز است که بر آنزیمی به نام PAM تأثیر می گذارد. این آنزیم نقش منحصر به فردی در فعال شدن بسیاری از هورمون های بدن از جمله هورمون GLP-1 ایفا می کند.
به گفته محققان، آنزیم PAM تنها آنزیمی در بدن انسان است که می تواند فرآیند شیمیایی به نام آمیداسیون را انجام دهد. این فرآیند نیمه عمر و قدرت پپتیدهای فعال بیولوژیکی را افزایش می دهد. هورمون GLP-1 که در روده تولید می شود، با تحریک ترشح انسولین، کاهش سرعت تخلیه معده و کاهش اشتها، به کنترل قند خون بعد از غذا کمک می کند. داروهای آگونیست نیز به گونه ای طراحی شده اند که دقیقاً عملکرد این هورمون را تقلید کنند.
در آزمایشات خود بر روی افراد بالغ سالم، محققان دریافتند افرادی که دارای جهش ژنتیکی خاصی به نام p.S539W در آنزیم PAM هستند، برخلاف انتظارات اولیه، سطوح بالاتری از هورمون GLP-1 در گردش داشتند. اما این هورمون فعالیت بیولوژیکی بالاتری از خود نشان نداد و قند خون آنها سریعتر کاهش پیدا نکرد. این بدان معنی است که بدن آنها در برابر هورمون GLP-1 مقاوم شده بود و برای رسیدن به اثر طبیعی خود به مقدار بیشتری از آن نیاز داشت.
برای اطمینان از این نتایج غیرمنتظره، محققان سالها به بررسی آن از زوایای مختلف پرداختند. آنها دریافتند که موش های فاقد ژن PAM نیز علائم مشابه مقاومت به GLP-1 را نشان دادند. در این موش ها، تخلیه معده سریعتر اتفاق افتاد و درمان با داروهای GLP-1 نتوانست این روند را کاهش دهد.
تجزیه و تحلیل داده های سه کارآزمایی بالینی با ۱۱۱۹ شرکت کننده مبتلا به دیابت نشان داد که افراد دارای جهش ژن PAM پاسخ ضعیف تری به داروهای GLP-1 داشتند و احتمال کمتری داشت که به سطوح هدف HbA1c (معیار کنترل طولانی مدت قند خون) برسند.
مهم این است که این جهشهای ژنتیکی هیچ تأثیری بر پاسخ بیماران به سایر داروهای رایج دیابت مانند سولفونیل اوره، متفورمین و مهارکنندههای DPP-4i نداشتند. این ثابت می کند که مقاومت کشف شده فقط مختص فارماکولوژی گیرنده های GLP-1 است.
علت دقیق این مقاومت احتمالاً تحت تأثیر عوامل مختلفی است و دانشمندان آن را با مقاومت به انسولین مقایسه می کنند. پدیده ای که با وجود چندین دهه تحقیق هنوز به طور کامل درک نشده است، اما درمان های موثری برای آن وجود دارد.
